Az 1816-ban létrehozott lipótvárosi egyház számára, egy évvel később, 1817-ben épült meg az első templom, Szent Lipót tiszteletére. A kis templom az 1838-as árvíz idején súlyosan megrongálódott, használhatatlanná vált. Sokan az árvíz elől menekülve, ezen a területen találtak menedéket, az ár elvonulta után pedig gyűjtést rendeztek egy új, káprázatos templom építésére.
1844-ben már József nádor is az új templom ügye mellé állt, melyet végül 1851-ben kezdtek építeni, Hild József tervei alapján. A bazilika arculatán Hild József mellett Ybl Miklós neoreneszánsz elemei, illetve a belső térben Kauser József munkája látható.
1897-től a templom titulusa Szent Lipótról Szent Istvánra változott.
A több, mint ötven évig tartó építést követően, végül 1905. november 19-én szentelték fel a Bazilikát, ám a zárókövet csak 1906-ban, I. Ferenc József császár jelenlétében helyezték el.
A templomba Két egyházfő is ellátogatott. II. János Pál pápa 1991. augusztus 20-án a Szent István Bazilikában találkozott az idősekkel és betegekkel, 2023. április 28-án pedig itt találkozott Ferenc pápa a püspökökkel, papokkal, diakónusokkal, szerzetesekkel, papnövendékekkel és lelkipásztori munkatársakkal.